1、會計學1細胞增殖分化異常與疾病細胞增殖分化異常與疾病23受精卵受精卵成人成人200200多種細胞多種細胞 約約10101414個細胞個細胞1 1個細胞個細胞“細胞增殖細胞增殖”“細胞分化細胞分化”“細胞凋亡細胞凋亡”裸鼠的結腸癌病理模型復制胃癌手術后腫瘤細胞轉移患者（患者處于惡液質狀態）瘤細胞為什么會發生？6l細胞增殖的概述細胞增殖的概述細胞增殖異常與疾病細胞增殖異常與疾病l細胞周期及其調控細胞周期及其調控l細胞周期調控異常與疾病細胞周期調控異常與疾病l調控細胞周期與疾病的防治調控細胞周期與疾病的防治細胞增殖細胞增殖(cell proliferation)細胞分化（細胞分化（cell diff

2、erentiation) 細胞通過生長和分裂使細胞通過生長和分裂使細胞細胞數目增加數目增加,使子細胞獲得和母細胞使子細胞獲得和母細胞相同遺傳特性相同遺傳特性的過程的過程。 細胞通過分裂增殖產生細胞通過分裂增殖產生結構結構和功能上有特定差異和功能上有特定差異的子代細胞的子代細胞的過程的過程。兩者關系兩者關系: :相互關聯相互關聯 但有所不同但有所不同基因型相同基因型相同 細胞表型不同細胞表型不同8生命延續的保證生命延續的保證生長發育的基礎生長發育的基礎維持細胞數量穩態維持細胞數量穩態細胞增殖分化生物學意義細胞增殖分化生物學意義 參與創傷修復參與創傷修復細胞周期細胞周期(cell cycle)指細

3、胞從一次分裂結束，到下一次指細胞從一次分裂結束，到下一次分裂終了的過程或間隔的時間。分裂終了的過程或間隔的時間。 細胞增殖是通過細胞增殖是通過細胞周期細胞周期來實現來實現G1期期:DNA合成前期合成前期 S期期: DNA合成期合成期 G2期期:DNA合成后期合成后期 M期期: 有絲分裂期有絲分裂期圖圖1 1 細胞周期過程細胞周期過程 特點特點: : 單向性單向性階段性階段性檢查點檢查點微環境影響微環境影響機體活細胞分類機體活細胞分類: :周期性細胞周期性細胞 ( (連續連續分裂細胞分裂細胞) )G G0 0期細胞期細胞 ( (休眠休眠細胞細胞) )終端分化細胞終端分化細胞( (不分不分裂細胞裂

4、細胞) )2001年年10月月8日美國人日美國人Leland Hartwell、英國人、英國人Paul Nurse、Timothy Hunt因對因對細胞周期調控機理的研究細胞周期調控機理的研究而榮獲而榮獲諾貝爾生理醫學獎諾貝爾生理醫學獎 利蘭利蘭.哈特韋爾哈特韋爾 保羅保羅.諾斯諾斯 蒂莫西蒂莫西.亨特亨特Controlling Genes CDKs cyclins 細胞周期的調控細胞周期的調控v細胞周期自身調控細胞周期自身調控v細胞外信號對細胞周期的調控細胞外信號對細胞周期的調控13v細胞周期自身調控細胞周期自身調控CDK cyclinCDI檢查機制檢查機制驅動機制驅動機制周期素依賴性蛋白激

5、酶周期素依賴性蛋白激酶(cyclin dependent kinase)“引擎引擎”“油門油門”“剎車剎車”“檢查站檢查站關卡關卡”細胞周期檢查點細胞周期檢查點周期素周期素(cyclin) “油門油門” o特點特點:呈周期性波動呈周期性波動o功能功能:激活相應激活相應CDK，驅動該期前進，驅動該期前進oCyclin至少有至少有8種，分三大類種，分三大類G1期期cyclinS期期cyclinG2/M期期cyclin:cyclin D,E等等:cyclin A等等:cyclin B等等o性質性質:屬絲氨酸屬絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶蘇氨酸蛋白酶o類型類型:CDK家族有家族有9種成員（種成員（ CDK19

6、） oCDK的激活是細胞周期運行的直接動力的激活是細胞周期運行的直接動力 -CDK與相應的與相應的cyclin結合才能被激活結合才能被激活 -不同階段有相應的不同階段有相應的cyclin/CDK 周期素依賴性激酶周期素依賴性激酶(CDK) “引擎引擎”Cyclin-CDK復合物及其相關蛋白 cdc25磷酸酶磷酸酶P80cdc25 不同階段的不同階段的cyclin/CDK復合物復合物 CDK1/CycBCDKCDK活性的影響因素活性的影響因素cyclin (正調節正調節)Thr161的磷酸化的磷酸化（活性位點）（活性位點）Thr14和和Tyr15去磷酸化去磷酸化( (抑制位點）抑制位點）某些氨基

7、酸殘基某些氨基酸殘基磷酸化狀態磷酸化狀態CDI(負調節負調節)泛素降解滅活泛素降解滅活CDKCAK+20Ink4 Kip結構特點結構特點組成成員組成成員作用特點作用特點含一個重復結構域含一個重復結構域錨蛋白錨蛋白P16 Ink4a P15 Ink4 b P18 Ink4 cP19 Ink4d特異性地與特異性地與CDK4/6結合結合,抑制抑制激酶活性激酶活性N端含一個保守的端含一個保守的80個個氨基酸序列氨基酸序列P21waflP27kip1P57kip2與與cyclin/CDK復合物結復合物結合而抑制合而抑制CDK周期素依賴性激酶抑制因子周期素依賴性激酶抑制因子(CDI) “剎車剎車”可特異性

8、抑制可特異性抑制CDK的活性的活性21oDNA損傷檢查點損傷檢查點： G1/S、 G2/M交界處交界處oDNA復制檢查點：復制檢查點： S/G2交界處交界處o紡錘體組裝檢查點：紡錘體組裝檢查點：M/G0交界處交界處 在生物進化過程中，細胞發展在生物進化過程中，細胞發展出一套保證細胞周期中出一套保證細胞周期中DNA復制和復制和染色體分配質量染色體分配質量的檢查機制。的檢查機制。細胞周期檢查點細胞周期檢查點(checkpoint) “關卡關卡”22G1/S檢查點檢查點 S/ G2期檢期檢查點查點 細胞周期檢查點細胞周期檢查點細胞凋亡細胞凋亡失敗失敗細胞周期細胞周期正常正常修復機制修復機制有問題有問

9、題成功成功探測器探測器傳感器傳感器效應器效應器(CDK)質量情況質量情況G2/M檢查點檢查點 M/G0檢查點檢查點DNA損傷損傷 P53促進促進CDI中的中的P21cip1表達表達24其它因素其它因素o泛素泛素(ubiquitin)依賴的蛋白溶解系統依賴的蛋白溶解系統o抑癌基因產物抑癌基因產物P53和和Rb蛋白蛋白v細胞外信號對細胞周期的調控細胞外信號對細胞周期的調控促促cyclinDcyclinD的合成及下調的合成及下調CDICDI的合成的合成抑制信號：抑制信號：TGF-等等增殖信號：增殖信號：肽類生長因子等肽類生長因子等下調下調cyclin和和CDK等表達，誘導等表達，誘導CDI產生產生

10、pRb E2F27絲絲/ /蘇氨酸蛋白激酶型受體蘇氨酸蛋白激酶型受體Smad2Smad4-PP- -TGF-TGFR細胞膜細胞膜胞漿胞漿胞核胞核Smad4Smad2-P-PSmad2Smad4P-P-TGF-途徑對細胞增殖的負調控作用途徑對細胞增殖的負調控作用抑制增殖抑制增殖抑制抑制CDKCDK4 4的表達的表達誘導誘導CDICDI的產生的產生28-Checkpoint驅動機制驅動機制檢查機制檢查機制CDICyclin-CDK抑制信號抑制信號-增殖信號增殖信號 -細胞周期調控細胞周期調控29細胞周期細胞周期調控異常調控異常細胞增殖過度細胞增殖過度 細胞增殖缺陷細胞增殖缺陷疾疾病病驅動機制異常驅

11、動機制異常檢查機制障礙檢查機制障礙惡性腫瘤惡性腫瘤、家族性、家族性紅細胞增多癥、前紅細胞增多癥、前列腺肥大等列腺肥大等糖尿病腎病、神經糖尿病腎病、神經退行性疾病、再生退行性疾病、再生障礙性貧血等障礙性貧血等細胞周期調控異常與疾病細胞周期調控異常與疾病30細胞增殖過度與腫瘤細胞增殖過度與腫瘤v腫瘤細胞惡性增殖的機制腫瘤細胞惡性增殖的機制細胞周期調控異常與疾病細胞周期調控異常與疾病31驅動機制驅動機制檢查機制檢查機制CDI-checkpointCDK4,6 /cyclinDCDK2/cyclinECDK2/cyclinACDK1/cyclinBCyclin -CDK+細胞惡性增殖細胞惡性增殖驅動力

12、增強驅動力增強檢查機制失靈檢查機制失靈v腫瘤細胞惡性增殖的機制腫瘤細胞惡性增殖的機制Over expression of cyclinsChromosome inversion可能 可能 39細胞凋亡異常與疾病細胞凋亡異常與疾病l概述概述l細胞凋亡的過程與調控細胞凋亡的過程與調控l細胞凋亡失調與疾病細胞凋亡失調與疾病l細胞凋亡與疾病的防治細胞凋亡與疾病的防治l細胞凋亡異常的發生機制細胞凋亡異常的發生機制The process of apoptosis凋亡信號轉導凋亡信號轉導 凋亡基因激活凋亡基因激活 凋亡的執行凋亡的執行 凋亡細胞清除凋亡細胞清除 41核固縮或碎裂核固縮或碎裂凋亡小體形成凋亡小

13、體形成 (apoptotsis body)細胞皺縮細胞皺縮出芽出芽染色質邊集染色質邊集炎癥反應炎癥反應無炎癥反應無炎癥反應Apoptotsis bodynecrosisRelease of intracellular contentsInflammationapoptosis細胞腫脹細胞腫脹細胞結構全面細胞結構全面 破壞破壞細胞凋亡與壞死形態學改變的差別細胞凋亡與壞死形態學改變的差別凋亡細胞(掃描電鏡) 凋亡細胞(透射電鏡)形態學改變形態學改變The morphologic characteristics of apoptosis43細胞凋亡的生化改變細胞凋亡的生化改變內源性核酸內切酶的激活內

14、源性核酸內切酶的激活DNA片段化片段化 DNA雙鏈在核小體連接區被核酸內雙鏈在核小體連接區被核酸內切酶切割而斷裂成切酶切割而斷裂成180-200bp或其整或其整倍數的片段。倍數的片段。凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶caspase的激活的激活核小體核小體30nm染色質的基本結構染色質的基本結構DNA片段長度片段長度約為約為200bp酶切點酶切點細胞凋亡的生化改變細胞凋亡的生化改變內源性核酸內切酶的激活內源性核酸內切酶的激活DNA片段化片段化 DNA雙鏈在核小體連接區被核酸內雙鏈在核小體連接區被核酸內切酶切割而斷裂成切酶切割而斷裂成180-200bp或其整或其整倍數的片段。倍數的片段。電泳呈特征性的電泳呈特

15、征性的“梯梯”狀條帶狀條帶(ladder pattern)“梯梯”狀條帶狀條帶(ladder pattern)壞死條帶壞死條帶細胞凋亡的生化改變細胞凋亡的生化改變: :內源性核酸內切酶的激活內源性核酸內切酶的激活凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶caspase的激活的激活o滅活凋亡抑制蛋白滅活凋亡抑制蛋白o分解與細胞骨架構成相關的蛋白分解與細胞骨架構成相關的蛋白o直接作用于細胞結構使之解體直接作用于細胞結構使之解體o瓦解核結構成核碎片瓦解核結構成核碎片含半胱氨酸的門冬氨酸特異水解酶含半胱氨酸的門冬氨酸特異水解酶 (cysteine -containing aspartate-specific proteas

16、e)大小亞基結合（二聚體） caspase活化（四聚體） Pro-caspase： NH2末端結構域、 20KD亞基、 10KD亞基 剪切+caspase-independent apoptosis表表1 細胞凋亡與細胞壞死的細胞凋亡與細胞壞死的比校比校 凋亡凋亡 壞死壞死性質性質 生理性或病理性生理性或病理性, ,特異性特異性 病理性病理性, ,非特異性非特異性誘因誘因 較弱刺激較弱刺激 強烈刺激強烈刺激凋亡小體凋亡小體 有有 無無基因調控基因調控 有有 無無形態變化形態變化細胞皺縮，胞膜及細胞器相對細胞皺縮，胞膜及細胞器相對完整，核固縮完整，核固縮細胞腫脹細胞腫脹 , , 細胞結構全面破壞

17、細胞結構全面破壞主動過程主動過程, ,有新蛋白合成有新蛋白合成 被動過程被動過程, ,無新蛋白合成無新蛋白合成DNA電泳電泳DNA片狀不規則，電泳多呈涂抹狀片狀不規則，電泳多呈涂抹狀DNA片段化片段化電泳呈電泳呈“梯梯”狀條帶狀條帶 無無 有有 炎癥反應炎癥反應生化特點生化特點52細胞凋亡異常與疾病細胞凋亡異常與疾病l概述概述l細胞凋亡的過程與調控細胞凋亡的過程與調控l細胞凋亡失調與疾病細胞凋亡失調與疾病l細胞凋亡與疾病的防治細胞凋亡與疾病的防治l細胞凋亡異常的發生機細胞凋亡異常的發生機制制53 細胞凋亡的過程與調控細胞凋亡的過程與調控 凋亡信號凋亡信號 凋亡信號轉導凋亡信號轉導 凋亡相關基因

18、激活凋亡相關基因激活 細胞凋亡的執行細胞凋亡的執行 凋亡細胞的清除凋亡細胞的清除凋亡過程與調控凋亡過程與調控凋亡過程凋亡過程+受體受體cAMPCa2+神經酰胺神經酰胺凋亡凋亡誘導誘導因素因素死死亡亡信信號號凋亡相關基因激活凋亡相關基因激活DNase激活激活Caspases激活激活巨噬細胞吞噬巨噬細胞吞噬分解凋亡細胞分解凋亡細胞信號轉導信號轉導基因激活基因激活執行凋亡執行凋亡凋亡細胞的清除凋亡細胞的清除凋亡過程與調控凋亡過程與調控凋亡過程凋亡過程受體受體cAMPCa2+神經酰胺神經酰胺凋亡相關凋亡相關基因激活基因激活信信號號轉轉導導細胞膜細胞核凋亡誘導因素凋亡誘導因素+Dnase激活激活Casp

19、ases激活激活死亡信號死亡信號凋亡過程與調控凋亡過程與調控凋亡過程凋亡過程DNase激活激活Caspases激活激活凋亡細胞的凋亡細胞的清除清除凋亡執行凋亡執行57凋亡信號凋亡信號u生理性凋亡信號生理性凋亡信號v激素或生長因子的直接作用激素或生長因子的直接作用u病理性凋亡信號病理性凋亡信號v激素或生長因子的間接作用激素或生長因子的間接作用58l誘導性因素誘導性因素v理化因素理化因素 射線、化療藥射線、化療藥v微生物學因素微生物學因素 細菌、病毒細菌、病毒v免疫性因素免疫性因素 l抑制性因素抑制性因素u病理性凋亡信號病理性凋亡信號v化學促癌物質化學促癌物質v病毒病毒 EB病毒病毒59細胞凋亡信

20、號的轉導細胞凋亡信號的轉導(transduction)v死亡受體介導的凋亡通路死亡受體介導的凋亡通路v內質網介導的凋亡通路內質網介導的凋亡通路v線粒體介導的凋亡通路線粒體介導的凋亡通路v死亡受體介導的凋亡通路死亡受體介導的凋亡通路60死亡受體死亡受體 配體：配體：TNF-TNF-、FasLFasL、TRAILTRAIL等等v死亡受體介導的凋亡通路死亡受體介導的凋亡通路61v死亡受體介導的凋亡通路死亡受體介導的凋亡通路62v死亡受體介導的凋亡通路死亡受體介導的凋亡通路63Fas細胞膜細胞膜FasL腫瘤壞死因子受體家族腫瘤壞死因子受體家族Caspase-1降解降解H1組蛋白組蛋白DNA暴露暴露酶切

21、位點酶切位點胞外胞外抗抗Fas抗體、免疫細胞抗體、免疫細胞表面的表面的FasL及可溶性及可溶性FasL等等神經鞘磷神經鞘磷脂酶活性脂酶活性神經酰胺神經酰胺激活蛋白激酶激活蛋白激酶caspases級聯反級聯反應應Ca2+信信號系統號系統核酸內切酶核酸內切酶細胞凋亡細胞凋亡64v線粒體介導的凋亡通路線粒體介導的凋亡通路由死亡受體非依賴的凋亡信號啟動由死亡受體非依賴的凋亡信號啟動65線粒體線粒體內外內外膜膜間間通透通透性轉換孔性轉換孔(PTP)開放開放 線粒體膜通透性增大線粒體膜通透性增大 凋亡啟動因子釋放凋亡啟動因子釋放 細胞凋亡細胞凋亡線粒體跨膜電位線粒體跨膜電位( m )凋亡誘導因素凋亡誘導因

22、素Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及、缺血、缺氧及活性氧等活性氧等？v線粒體介導的凋亡通路線粒體介導的凋亡通路66v線粒體介導的凋亡通路線粒體介導的凋亡通路 Ca Ca2+ 2+ 、 NONO、缺血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等67v線粒體介導的凋亡通路線粒體介導的凋亡通路 Ca Ca2+ 2+ 、 NONO、缺血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等68v線粒體介導的凋亡通路線粒體介導的凋亡通路 Ca Ca2+ 2+ 、 NONO、缺血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等69 Ca Ca2+ 2+ 、 NONO、缺血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等死亡受體通路線粒體通路小結小結70 凋

23、亡相關基因的激活凋亡相關基因的激活-凋亡相關基因按預定程序激活執凋亡相關基因按預定程序激活執行凋亡所需的各種酶類行凋亡所需的各種酶類內源性核酸內切酶內源性核酸內切酶凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶CaspasesCaspases組織型轉谷氨酰胺酶組織型轉谷氨酰胺酶需鈣蛋白酶需鈣蛋白酶可使肌動蛋白、纖維連接蛋可使肌動蛋白、纖維連接蛋白和粘附蛋白白和粘附蛋白等交聯形成等交聯形成僵硬不溶的蛋白，凋亡小體僵硬不溶的蛋白，凋亡小體參與酶的活化和膜的再塑參與酶的活化和膜的再塑71凋亡誘凋亡誘導因素導因素信號信號轉導轉導啟動凋啟動凋亡程序亡程序凋亡凋亡雙向調控基因雙向調控基因C-mycC-myc抑制凋亡基因抑制凋亡基因

24、Bcl-2Bcl-2Bcl-XLBcl-XL- -促進凋亡基因促進凋亡基因wtp53wtp53BaxBax+ + 凋亡的調控基因凋亡的調控基因72促凋亡基因促凋亡基因wtP53細胞凋亡細胞凋亡修復失敗修復失敗細胞阻滯細胞阻滯于于G1期期缺陷的缺陷的DNAwtP53CIP表達表達修復成功修復成功細胞周期細胞周期“分子警察分子警察”?73P53P53介導的凋亡反應模式介導的凋亡反應模式P53BaxBcl-2Caspase-9Caspase3,6,7蛋白溶解蛋白溶解細胞凋亡細胞凋亡Cty C ATPApaf-1線粒體線粒體BidFas DRSCaspase-8,10銜接子銜接子抑制凋亡基因抑制凋亡基

25、因Bcl-2 抗凋亡機制抗凋亡機制:o抑制促凋亡性調節蛋白抑制促凋亡性調節蛋白(Bax等等)o抑制抑制caspases的激活的激活o抗氧化作用抗氧化作用o抑制線粒體釋放促凋亡的蛋白抑制線粒體釋放促凋亡的蛋白o維持細胞鈣穩態維持細胞鈣穩態即即B細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤/白血病白血病-2基因基因 (B cell lymphoma /leukemia-2， Bcl-2)75C-myc( (癌基因癌基因) ) 對細胞凋亡具有雙向調節作用對細胞凋亡具有雙向調節作用C-mycC-myc增增殖殖 有有GFGF凋凋亡亡無無GFGF雙向調控基因雙向調控基因76凋亡細胞的清除凋亡細胞的清除吞噬細胞受體對凋亡細胞識別吞

26、噬細胞受體對凋亡細胞識別 （凋亡細胞有死亡標記）（凋亡細胞有死亡標記）凝集素：凝集素：識別細胞表面糖類識別細胞表面糖類Victronectin受體：受體：由血小板反應蛋白介導由血小板反應蛋白介導磷脂酰絲氨酸受體：磷脂酰絲氨酸受體：磷脂酰絲氨酸磷脂酰絲氨酸77 凋亡信號凋亡信號凋亡信號轉導凋亡信號轉導凋亡相關基因激活凋亡相關基因激活細胞凋亡的執行細胞凋亡的執行凋亡細胞的清除凋亡細胞的清除小結：小結：生理性凋亡信號病理性生理性凋亡信號病理性凋亡信號凋亡信號死亡受體介導的凋亡通路死亡受體介導的凋亡通路 線粒體線粒體介導的凋亡通路介導的凋亡通路 內質網介導的凋內質網介導的凋亡通路亡通路激活執行凋亡所需

27、的各種酶激活執行凋亡所需的各種酶類類內源性核酸內切酶內源性核酸內切酶 凋亡蛋凋亡蛋白酶白酶caspases等等吞噬細胞凝集素的作用吞噬細胞凝集素的作用血小板反應蛋白介導吞噬血小板反應蛋白介導吞噬磷脂酰絲氨酸受體的作用磷脂酰絲氨酸受體的作用78細胞凋亡與疾病細胞凋亡與疾病l概述概述l細胞凋亡的過程與調控細胞凋亡的過程與調控l細胞凋亡失調與疾病細胞凋亡失調與疾病l細胞凋亡與疾病的防治細胞凋亡與疾病的防治l細胞凋亡異常的發生機制細胞凋亡異常的發生機制79細胞凋亡異常發生機制細胞凋亡異常發生機制q氧化損傷氧化損傷q鈣穩態失衡鈣穩態失衡q線粒體損傷線粒體損傷q死亡受體的激活死亡受體的激活80超氧陰離子（

28、超氧陰離子（O2-） 羥自由基羥自由基（OH.） 過氧化氫（過氧化氫（H2O2）等）等q氧化損傷氧化損傷氧化應激氧化應激(oxidative stress)電離輻射等電離輻射等氧自由基氧自由基生物大分子氧化損傷生物大分子氧化損傷81氧化應激致細胞凋亡的機制氧化應激致細胞凋亡的機制: :引起鈣穩態失衡及線粒體損傷引起鈣穩態失衡及線粒體損傷促進凋亡基因的表達促進凋亡基因的表達激活激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內切酶依賴的核酸內切酶損傷損傷DNA，激活，激活P53基因基因脂質過氧化作用損傷細胞膜脂質過氧化作用損傷細胞膜82q鈣穩態失衡鈣穩態失衡胞內胞內Ca2+濃度升高濃度升高TNF-,抗抗CD3抗

29、體等抗體等激活核酸內切酶激活核酸內切酶激活谷氨酰胺轉移酶激活谷氨酰胺轉移酶Ca2+使使DNA易被切割易被切割促凋亡基因表達促凋亡基因表達細胞凋亡細胞凋亡83 Ca Ca2+ 2+ 、 NONO、缺血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等死亡受體通路線粒體通路q線粒體損傷線粒體損傷84凋亡信號轉導凋亡信號轉導凋亡相關基因激活凋亡相關基因激活細胞凋亡的執行細胞凋亡的執行凋亡細胞的清除凋亡細胞的清除凋亡誘導因素凋亡誘導因素(+)細胞凋亡異常發生機制細胞凋亡異常發生機制q氧化損傷氧化損傷q鈣穩態失衡鈣穩態失衡q線粒體損傷線粒體損傷q死亡受體的激活死亡受體的激活85細胞凋亡失調與疾病細胞凋亡失調與疾病q細

30、胞凋亡不足細胞凋亡不足q細胞凋亡過度細胞凋亡過度q細胞凋亡不足與過度并存細胞凋亡不足與過度并存“該死的細胞沒死該死的細胞沒死”“不該死的細胞死了不該死的細胞死了”86q細胞凋亡不足細胞凋亡不足腫瘤腫瘤“該死的細胞沒死該死的細胞沒死”凋亡抑制凋亡抑制Bcl-2基因表達增加基因表達增加P53基因基因突變或缺失突變或缺失細胞細胞癌變癌變增殖失控增殖失控腫瘤形成腫瘤形成病毒感染性疾病病毒感染性疾病q細胞凋亡不足細胞凋亡不足“該死的細胞沒死該死的細胞沒死”腫瘤腫瘤o凋亡促進基因的凋亡促進基因的P53失活失活o凋亡抑制基因凋亡抑制基因bcl-2的過表達的過表達o滅活滅活ICE痘病毒產生痘病毒產生ICE的抑

31、制物的抑制物88q細胞凋亡過度細胞凋亡過度心血管疾病心血管疾病心肌缺血與缺血心肌缺血與缺血-再灌注損傷再灌注損傷“不該死的細胞死了不該死的細胞死了”心肌細胞凋亡的可能機制：心肌細胞凋亡的可能機制：o氧化應激氧化應激o缺血缺氧缺血缺氧死亡受體死亡受體Fas表達顯著上調表達顯著上調o缺氧缺氧P53基因激活基因激活89q細胞凋亡過度細胞凋亡過度心血管疾病心血管疾病心肌缺血與缺血心肌缺血與缺血-再灌注損傷再灌注損傷心力衰竭心力衰竭病毒感染病毒感染HIV感染感染SARS冠狀病毒感染冠狀病毒感染 神經元退行性疾病神經元退行性疾病阿爾茨海默氏病阿爾茨海默氏病帕金森氏病等帕金森氏病等“不該死的細胞死了不該死的

32、細胞死了”91q細胞凋亡不足與過度并存細胞凋亡不足與過度并存動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)致病因素致病因素血管內皮細胞凋亡過度血管內皮細胞凋亡過度平滑肌細胞凋亡相對不足平滑肌細胞凋亡相對不足粥樣硬化灶形成粥樣硬化灶形成92細胞凋亡在疾病防治中的意義細胞凋亡在疾病防治中的意義防治防治思路思路凋亡不足凋亡不足凋亡過度凋亡過度凋亡誘導因素凋亡誘導因素凋亡信號轉導凋亡信號轉導凋亡相關基因激活凋亡相關基因激活細胞凋亡的執行細胞凋亡的執行誘導細誘導細胞凋亡胞凋亡抑制細抑制細胞凋亡胞凋亡(+)氧化損傷氧化損傷 鈣穩態失衡鈣穩態失衡線粒體損傷線粒體損傷(-)(-)93細胞凋亡

33、在疾病防治中的意義細胞凋亡在疾病防治中的意義q合理利用凋亡相關因素合理利用凋亡相關因素用外源性用外源性TNFTNF誘導白血病細胞誘導白血病細胞凋亡治療白血病凋亡治療白血病用神經生長因子治療阿爾茨海默氏病用神經生長因子治療阿爾茨海默氏病94細胞凋亡在疾病防治中的意義細胞凋亡在疾病防治中的意義q合理利用凋亡相關因素合理利用凋亡相關因素q干預凋亡信號轉導干預凋亡信號轉導用阿霉素刺激腫瘤細胞表達用阿霉素刺激腫瘤細胞表達Fas， 促使腫瘤細胞凋亡促使腫瘤細胞凋亡用環胞霉素用環胞霉素A阻抑線粒體跨膜電位下降阻抑線粒體跨膜電位下降 和防止和防止PTP開放防止細胞凋亡開放防止細胞凋亡95細胞凋亡在疾病防治中的

34、意義細胞凋亡在疾病防治中的意義q合理利用凋亡相關因素合理利用凋亡相關因素q干預凋亡信號轉導干預凋亡信號轉導q調節凋亡相關基因調節凋亡相關基因向腫瘤細胞導入野生型向腫瘤細胞導入野生型p53基因，基因， 促使腫瘤細胞凋亡促使腫瘤細胞凋亡96細胞凋亡在疾病防治中的意義細胞凋亡在疾病防治中的意義q合理利用凋亡相關因素合理利用凋亡相關因素q干預凋亡信號轉導干預凋亡信號轉導q調節凋亡相關基因調節凋亡相關基因q控制凋亡相關的酶控制凋亡相關的酶用鋅抑制核酸內切酶和用鋅抑制核酸內切酶和caspases 的活性治療的活性治療AD和和AIDS用鈣阻滯劑抑制核酸內切酶和用鈣阻滯劑抑制核酸內切酶和 caspases 防

35、治缺血再灌注損傷防治缺血再灌注損傷 二、細胞凋亡的調控二、細胞凋亡的調控 細胞凋亡FSALFASc-FLIP: cellular Fas-associated death domain-like IL-1 beta-converting enzyme inhibitory protein+caspase-independent apoptosis大小亞基結合（二聚體） caspase活化（四聚體） Pro-caspase： NH2末端結構域、 20KD亞基、 10KD亞基 剪切細胞凋亡的調控機制細胞凋亡的調控機制（三大類：nHIV感染導致感染導致CD4+淋巴細胞發生凋亡的相關因素：淋巴細胞發生凋亡的相關因素：n1）HIV的基因產物的基因產物GP120能直接啟動能直接啟動CD4+淋巴細胞的死淋巴細胞的死亡程序亡程序n2）合胞體形成：）合胞體形成：n3）Fas基